甲狀腺激素參與控制人體的很多功能:它們影響糖、脂質(zhì)和蛋白代謝,調(diào)節(jié)體溫、心率、血液循環(huán)和更多的功能。在兒童中,它們也控制大腦和神經(jīng)發(fā)育以及骨生長(zhǎng)。這也難怪甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)對(duì)受影響的病人產(chǎn)生幾種有害的影響。典型特征包括持續(xù)的坐立不安、易怒、令人費(fèi)解的體重減少、出汗過(guò)多和脈壓增加。甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)在未加治療時(shí)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的后果,包括最為重要地,更高的心血管疾病死亡率。
尋找作為病因的突變
在許多情形下,這種機(jī)能亢進(jìn)是由甲狀腺瘤導(dǎo)致的,其中大多數(shù)甲狀腺瘤是良性的。在甲狀腺瘤當(dāng)中,所謂的ATA占絕大多數(shù)。一般而言,它的起源得到很好理解:“我們知道某些基因中的特定突變導(dǎo)致大約70%的ATA”,論文第一作者、維爾茨堡大學(xué)藥理學(xué)與毒理學(xué)學(xué)院研究員Davide Calebiro博士說(shuō)。
具體而言,人們?cè)诟哌_(dá)70%的ATA中發(fā)現(xiàn)TSHR基因(編碼促甲狀腺激素受體)的激活突變。此外,一小部分ATA在GNAS基因(編碼Gs蛋白α亞基)上發(fā)生激活突變。
然而,在此之前,人們并不清楚這些突變獨(dú)自是否足以促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增加和產(chǎn)生過(guò)量的激素,或者說(shuō),是否還必須存在其他的因子。此外,人們也不清楚哪些因子參與剩下30%的ATA病例產(chǎn)生。
發(fā)表在期刊上
在尋找ATA的其他病因中,由Davide Calebiro、來(lái)自意大利米蘭大學(xué)的Luca Persani和來(lái)自加拿大卡爾加里大學(xué)的Ralf Paschke領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際團(tuán)隊(duì)如今取得成功。
Calebiro描述了他們的方法,“就我們的研究而言,我們利用全外顯子測(cè)序研究了19種ATA病例?!边@種技術(shù)并不研究細(xì)胞的全基因組,而是研究基因的外顯子,即真正地翻譯為蛋白的DNA片段。通常而言,這些外顯子(外顯子組)占總DNA的1~2%。Calebiro進(jìn)一步解釋道,“我們能夠證實(shí)在這些ATA中,有相當(dāng)數(shù)量的ATA在一個(gè)參與控制細(xì)胞增殖和分化的基因中發(fā)生突變?!?/p>
基因突變導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加
這個(gè)基因的科學(xué)名字就是EZH1(Enhancer of Zeste Homolog 1)。EZH1基因突變與其他已知的突變協(xié)同發(fā)揮作用,從而導(dǎo)致ATA產(chǎn)生。再者,功能性研究證實(shí)EZH1基因突變讓導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞增殖的信號(hào)通路發(fā)生變化。
Calebiro總結(jié)道,“我們證實(shí)EZH1基因發(fā)生的一種熱點(diǎn)突變是ATA的第二種最為常見(jiàn)的基因缺陷?!痹谒磥?lái),EZH1基因突變與之前已知的基因中發(fā)生的那些突變經(jīng)常關(guān)聯(lián)在一起,這就表明存在一種“兩次打擊模型”。相應(yīng)地,第一種基因突變?cè)黾有纬葾TA的易感性,而第二種基因突變觸發(fā)這種疾病過(guò)程。
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