精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在國(guó)家研究委員會(huì)的定義為“個(gè)體化的靶向治療”；而在該文中，作者將會(huì)著重于“精準(zhǔn)一詞，同時(shí)精準(zhǔn)又意味著療效的確定性”，那么在當(dāng)前診斷及預(yù)后確定性的時(shí)代里，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)療效是否真的如此確定？事實(shí)上，很大可能是不確定的。比起以往技術(shù)，靶向治療的新技術(shù)需要對(duì)不確定性有更大耐受性及更高要求的計(jì)算及解釋的能力。

當(dāng)前，新手段檢測(cè)腫瘤基因譜，包括驅(qū)動(dòng)基因突變及導(dǎo)致這些突變及生物事件的功能改變。與傳統(tǒng)臨床預(yù)測(cè)因子如腫瘤大小、分級(jí)、淋巴結(jié)狀態(tài)等不同，檢測(cè)腫瘤如乳腺癌基因表達(dá)的改變?nèi)鏞ncotype DX， MammaPrint， PAM50，看做是獨(dú)立的預(yù)后因素。那么對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，怎么結(jié)合新檢測(cè)技術(shù)，從而制定最佳治療選擇？

在乳腺癌基因表達(dá)產(chǎn)物中，作為預(yù)后因素的最重要依據(jù)是通過(guò)已有研究來(lái)證實(shí)，而在這些研究中腫瘤組織保存起來(lái)并用于檢測(cè)基因產(chǎn)物及其預(yù)測(cè)功能。在危險(xiǎn)因素分層分析中，這些基因功能更多地預(yù)測(cè)了腫瘤復(fù)發(fā)，而無(wú)直接證據(jù)與治療療效相關(guān)。然而，ER、HER2及淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者通常認(rèn)為是存在低的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，故并不建議輔助化療。

其后的一些隨機(jī)的回顧性研究也同樣證實(shí)這部分低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的女性患者接受輔助化療的獲益是很小甚至沒(méi)有的。且在前瞻性臨床研究中，開(kāi)發(fā)這些基因檢測(cè)的科學(xué)家們目前正在深入地去研究其在對(duì)輔助化療的風(fēng)險(xiǎn)分層中的作用，其中由Cardoso主導(dǎo)的一項(xiàng)研究也在本期雜志報(bào)道（P717-729）。

在這項(xiàng)研究中女性患者由臨床及基因危險(xiǎn)因子進(jìn)行分層，在臨床高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)而基因低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的人群中，不接受輔助化療患者的5年無(wú)轉(zhuǎn)移生存率是94.7%（95%CI：92.5-96.2）。然而，該組人群接受輔助化療的5年無(wú)轉(zhuǎn)移生存率提高了1.5%（降低了22%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，但這無(wú)統(tǒng)計(jì)差異）。

更深入的分析表明，無(wú)疾病進(jìn)展期發(fā)生率在用藥組人群應(yīng)用化療3%升高。而在既往研究中，低臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群與高基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群的應(yīng)用化療的獲益的相似的。該研究自2007年啟動(dòng)的9年間，用納入6693例患者，其中2187例隨機(jī)分配到接受或無(wú)輔助化療組，在高臨床風(fēng)險(xiǎn)但低基因風(fēng)險(xiǎn)組的患者由復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及治療毒性反應(yīng)作為權(quán)衡。

Hudis及Dickler指出，不同年齡的患者通過(guò)該方案權(quán)衡或許會(huì)有偏倚。而在既往研究中，低臨床風(fēng)險(xiǎn)但高基因風(fēng)險(xiǎn)的患者可能很少接受化療，盡管這可能會(huì)存在實(shí)質(zhì)性的獲益或損害。

那這樣的證據(jù)可告訴我們精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)的什么呢？首先值得慶祝的是這樣的研究已經(jīng)開(kāi)展了。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代并非是我們對(duì)分子機(jī)制那么確定，而無(wú)需通過(guò)大量臨床研究去制定治療決策。然而，在很多臨床實(shí)踐中，我們經(jīng)常面臨這很多遠(yuǎn)非“確定”的答案。

為使得結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床中更易分析，連續(xù)變量（70個(gè)基因表達(dá)分析）通常會(huì)二分類為“高”或“低”，換而言之，精準(zhǔn)會(huì)因可解釋性而有所影響。而在“根據(jù)每個(gè)患者的個(gè)體特性而制定的靶向治療”的觀點(diǎn)與為達(dá)到一個(gè)可重復(fù)的結(jié)論而使無(wú)數(shù)患者聚在一起分析的觀點(diǎn)之間，兩者存在重要的張力。最后，不同的基因表達(dá)產(chǎn)物可能會(huì)產(chǎn)生不同的風(fēng)險(xiǎn)分層，而這都可以通過(guò)技術(shù)改善及數(shù)據(jù)成熟而提高，故分層及治療建議應(yīng)隨之改變。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的治療策略更換，臨床方案的制定需要結(jié)合新的檢測(cè)手段，這需居于新的技術(shù)，但這一般是通過(guò)已建立的明確分析過(guò)程及臨床效能來(lái)實(shí)現(xiàn)。初始研究一般是由panel專家來(lái)解釋結(jié)果，而后技術(shù)應(yīng)用到臨床指南中。大型的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)評(píng)估及定義其臨床效能，從而進(jìn)一步研究并引入指南中。

新檢測(cè)手段正與既往檢測(cè)工具進(jìn)行比較，如在臨床預(yù)后因子及免疫組化的結(jié)果等多個(gè)方面，這增加檢測(cè)結(jié)果的獲取量，但并未能完全代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法。這個(gè)過(guò)程通常會(huì)有臨床科研進(jìn)一步驗(yàn)證，而非激進(jìn)地調(diào)整已證實(shí)的模型。

在未來(lái)，我們很有會(huì)面臨著各種可能的組合而造成的混亂局面，評(píng)估疾病風(fēng)險(xiǎn)居于遺傳種系的測(cè)序，且一旦診斷為某疾病，通過(guò)“-omic”及其他檢測(cè)手段而評(píng)估的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)及制定治療選擇方案即可評(píng)估。評(píng)估這些可能性需要獲得原始數(shù)據(jù)，風(fēng)險(xiǎn)定量以及交流的不確定性，而后者我們常常并無(wú)擅長(zhǎng)且常在糾結(jié)。

在很多情況下，最佳建議是不明確的，并常常依賴于數(shù)據(jù)成熟后的分析評(píng)估。與此同時(shí)，為“-omic”分析而發(fā)展更佳檢測(cè)手段，我們當(dāng)前更佳迫切的需要發(fā)展方法，以讓患者能吸收大量復(fù)雜的信息從而在日益增多的治療選擇與權(quán)衡中決定自身的治療方案。這些方法同樣可以幫助我們回答老生常談的問(wèn)題“醫(yī)生，假若是你，你會(huì)怎么選擇呢”。

(科順生物led-0755.cn）